IF=25.9|溶酶体定位的 EGFR通过充当 Rheb-GEF，在不依赖其激酶活性的情况下激活 mTORC1
发布时间:2026-01-30
2025年4月21日，中山大学肿瘤防治中心康铁邦团队在期刊《Cell Research》(IF: 25.9)中发表文章Lysosomal EGFR acts as a Rheb-GEF independent of its kinase activity to activate mTORC1，这项研究首次证实，EGFR不仅是一个酪氨酸激酶，它还能在细胞溶酶体上扮演 Rheb-GEF（鸟嘌呤核苷酸交换因子） 的角色，从而激活mTORC1通路。
文章摘要
表皮生长因子受体（EGFR）中的致癌突变通常导致细胞不再依赖表皮生长因子（EGF）而持续激活，并伴有异常的运输过程，这类突变与多种人类恶性肿瘤（包括非小细胞肺癌）密切相关。
EGFR突变的一个主要后果是激活雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1），该过程需要EGFR的激酶活性以及下游的PI3K/AKT信号通路，进而导致细胞增殖增加。然而，近期研究揭示了EGFR在细胞生存和癌症进展中的激酶非依赖性作用。
在研究中，EGFR介导的mTORC1激活功能，这一功能独立于其激酶活性。结果表明，EGFR定位于溶酶体对于mTORC1的激活至关重要。在此过程中，EGFR与Rheb发生物理结合，充当Rheb的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），其中Glu804可能充当关键的谷氨酸‘指’，促进Rheb的激活。
实验中将EGFR的Glu804突变为Lys（E804K）后，细胞中GTP结合状态的Rheb水平显著降低，mTORC1激活、细胞增殖及肿瘤生长也随之显著抑制。
不同的酪氨酸激酶抑制剂对EGFR诱导的mTORC1激活表现出不同的影响：阻断EGFR GEF活性的Afatinib能显著抑制mTORC1激活和细胞生长，而仅针对激酶活性的Erlotinib只能稍微降低该通路活性。
此外，设计了一种新型小分子药物BIEGi-1，能够同时靶向EGFR的Rheb-GEF活性和激酶活性，并显示出对携带EGFR突变细胞强大的抑制作用。这些发现揭示了细胞生长的一个基础性事件，并为针对EGFR突变癌症的治疗提供了一种有前景的策略。
文章内使用了信天翁超敏CCK-8（100-106）
得出的实验数据结果：
EGFR-E804K 敲入的 PC9 细胞对 Afatinib 的敏感性较其母细胞系降低。
对暴露于 BIEGi-1 的 PC-9 和 HCC827 细胞进行 CCK8 检测。PC9 细胞和 HCC827 细胞的半数抑制浓度（IC50）分别为 17 nM 和 20 nM。
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