文献解读 广州第一人民医院团队发现结直肠癌放疗耐药新靶点——TICRR
发布时间:2026-09-10
放疗抵抗一直是结直肠癌临床治疗里的硬骨头。同样的方案，有的患者肿瘤缩得很好，有的却一边放疗一边进展。最近，广州市第一人民医院肿瘤内科团队在 Cell Death & Disease 上发表研究《TICRR orchestrates mitochondrial dynamics and tumor-endothelial crosstalk to drive radioresistance in colorectal cancer》，找到了一个串联起 DNA 修复、线粒体代谢和肿瘤血管的关键分子——TICRR，为放疗增敏提供了新思路。今天把这篇文章的核心逻辑拆开讲讲。
研究背景：放疗为什么会“不灵”
结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率和死亡率都居高不下。放疗在局部晚期直肠癌的治疗中扮演核心角色，但内在或获得性的放疗抵抗，始终是限制疗效的关键难题。
放疗抵抗不只是肿瘤细胞自己“变坚强”那么简单。它既来自肿瘤细胞自身的适应性改变，也受到肿瘤微环境里细胞间相互作用的影响——尤其是肿瘤细胞和内皮细胞之间的“对话”，会重塑血管系统、营造一个利于肿瘤存活的微环境，进而改变肿瘤对放疗的响应。这篇研究正是从这个角度切入。
核心发现一：TICRR促进放疗抵抗，还预示不良预后
团队先分析了多个结直肠癌放疗相关数据集（GSE68204、GSE35452），发现 TICRR 在放疗抵抗组里都显著上调；再结合 GSE17536、GSE38832、GSE75500 数据集，看到 TICRR 高表达与患者更差的总生存期显著相关。他们还在 81 例临床结直肠癌组织里用免疫组化验证了这一点：TICRR 蛋白高表达，确实对应更差的生存预后。
功能实验进一步坐实了因果关系。团队构建了放疗抵抗细胞系 HCT116-R，其 TICRR 在 mRNA 和蛋白水平都明显高于亲本细胞。敲低 TICRR 能显著抑制肿瘤细胞增殖和克隆形成，过表达 TICRR 则增强细胞存活。DNA 双链断裂标志物 γH2AX 焦点在敲低细胞里持续偏高，说明 DNA 损伤修复能力被削弱了。
动物实验更直观：TICRR 敲低联合放疗，裸鼠皮下移植瘤生长被显著抑制，肿瘤重量明显降低，Ki67 阳性增殖细胞减少、TUNEL 阳性凋亡细胞增多。一句话总结——敲低 TICRR，能让结直肠癌细胞重新对放疗敏感。
核心发现二：TICRR是个“RNA结合蛋白”，负责维持线粒体
TICRR 过去更多被当作 DNA 复制起始相关蛋白，但这篇研究挖出了它的新身份。蛋白质组学分析显示，敲低 TICRR 后的差异表达基因主要富集在氧化磷酸化（OXPHOS）通路。透射电镜下，敲低细胞的线粒体肿胀、空泡化、嵴结构破坏、内膜严重损伤；MitoTracker 染色看到线粒体碎片化、管状网络消失；JC-1 染色则证实线粒体膜电位下降。
机制上最有意思的发现是：TICRR 可以作为 RNA 结合蛋白（RBP），直接结合并稳定线粒体蛋白 C1QBP 的 mRNA。RIP-qPCR 证实 TICRR 蛋白直接结合 C1QBP mRNA，FISH-IF 显示两者在细胞内共定位；mRNA 稳定性实验表明，敲低 TICRR 会加速 C1QBP mRNA 降解，过表达则增强其稳定性。功能上，敲低 TICRR 后 ATP 产生减少，Seahorse XF 分析显示基础呼吸、最大呼吸、备用呼吸能力和 ATP 相关呼吸都被显著抑制。
核心发现三：TICRR经AMPK/HIF通路调控VEGFA
既然 TICRR 主管能量代谢，代谢物会不会就是肿瘤细胞和内皮细胞“传话”的信使？靶向代谢组学发现，敲低 TICRR 后细胞内 AMP 水平显著降低，AMPK/HIF 信号通路受抑，Western blot 也确认了 AMPK/HIF 通路的下调。
下游效应落到了促血管生成因子 VEGFA 上：TICRR 沉默显著降低 VEGFA 的转录和分泌。团队用 JASPAR 预测了 VEGFA 启动子上的 HIF1α 结合位点，ChIP 实验验证了结合存在，双荧光素酶报告实验进一步证明——突变 HIF1α 结合位点后，TICRR 敲低对 VEGFA 启动子活性的抑制效应消失，直接坐实了 HIF1α 驱动 VEGFA 转录这条链路。
核心发现四：TICRR还给肿瘤-内皮细胞“牵线搭桥”
整合两个单细胞测序数据集做聚类和 UMAP 分析后，团队发现 TICRR 主要表达在肿瘤上皮细胞，并可分为 TICRR-high 和 TICRR-low 两个亚群。细胞间相互作用分析显示，TICRR-high 上皮细胞与内皮细胞的相互作用最强，且正是通过 VEGFA-VEGFR1 这对配体-受体进行通讯。
共培养实验证实，与 TICRR 敲低肿瘤细胞共培养的内皮细胞，VEGFA-VEGFR1 相互作用明显减弱；小鼠肿瘤组织 CD31 免疫荧光显示，敲低组内皮细胞数量减少、微血管密度显著降低。EdU 染色显示内皮细胞增殖能力下降，Western blot 看到抗凋亡蛋白 Bcl-2 下调、VEGF 通路 p-AKT/p-ERK/PI3K 水平降低，血管生成实验里内皮细胞形成的管状结构也明显减少。
更有意思的是，研究还观察到肿瘤细胞可以直接把线粒体转移给内皮细胞——对照组里这种转移很显著，而 TICRR 敲低组几乎消失。VEGFA 下调加上线粒体转移受损，双重机制共同抑制了内皮功能和血管生成，最终把肿瘤“拉回”对放疗敏感的状态。
研究意义：一个靶点，串起三条耐药通路
这项研究第一次把 TICRR 摆到了一个“枢纽”位置上：它一头连着 DNA 损伤修复，一头连着线粒体能量代谢，还通过代谢物和 VEGFA 信号伸向肿瘤微环境里的血管内皮。肿瘤内在的修复/代谢重编程，加上外在的血管支持，被 TICRR 用一套机制串了起来。这也意味着，靶向 TICRR 或其下游通路，有望成为克服放疗抵抗、改善结直肠癌患者预后的新策略。
这类机制研究背后，是大量的细胞样本和高频的 RT-qPCR、转录组检测——RNA 提取是其中最基础、也最容易因操作繁琐而引入批次差异的一步。本研究使用了 GOONIE 细胞总RNA快速提取试剂盒（400-100），约 8 分钟即可完成培养细胞总RNA提取，柱式纯化无需苯酚、氯仿，在保证速度的同时兼顾 RNA 纯度与完整性，特别适合样本量大、检测频次高的场景，有助于减少 RNA 降解带来的批次间差异。
常见问题
TICRR是什么？为什么和结直肠癌放疗耐药有关？
TICRR 原本是 DNA 复制起始相关蛋白。这项研究发现它在放疗抵抗的结直肠癌细胞和组织中显著上调、与患者更差生存相关；敲低 TICRR 可抑制增殖、削弱 DNA 损伤修复并增强放疗敏感性。进一步机制显示，它还能作为 RNA 结合蛋白维持线粒体功能，并通过 VEGFA-VEGFR1 轴促进肿瘤-内皮通讯和血管生成，多通路共同驱动耐药。
这项研究主要用了哪些实验手段？
涵盖 GEO 数据集与生信分析、放疗抵抗细胞系构建、克隆形成与 γH2AX 焦点、裸鼠移植瘤模型、蛋白质组学与靶向代谢组学、透射电镜与 MitoTracker/JC-1 线粒体检测、RIP-qPCR 与 mRNA 稳定性实验、Western blot、ChIP 与双荧光素酶报告、单细胞测序，以及肿瘤-内皮共培养、EdU、CD31 免疫荧光和管形成实验等。
这类大样本基因表达研究，RNA提取要注意什么？
这类研究 RT-qPCR 和转录组样本量大、对 RNA 完整性敏感，建议选择操作快、批次间稳定的提取方式，减少 RNA 在反复操作中降解。研究中使用的 GOONIE 细胞总RNA快速提取试剂盒（400-100） 约 8 分钟完成细胞总RNA提取，柱式纯化无需苯酚氯仿，适合大量样本处理并降低批次差异。
参考文献
[1] Ma L, Wei Y, Luan Y, Li W, Dai Y, Zhang P, Lu L, et al. TICRR orchestrates mitochondrial dynamics and tumor-endothelial crosstalk to drive radioresistance in colorectal cancer. Cell Death & Disease (2026). DOI：10.1038/s41419-026-09113-1（开放获取 CC BY）
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